Alysson Muotri’s lab at the University of California, San Diego以下为朗读小姐姐全文音频
作者 |Madeline Andrews &Aparna Bhaduri &Arnold Kriegstein翻译 |沈晓彦
改写 | 陈阳
审校|酷炫脑主创 & 小注朗读|鸽仔美工|雪今晶编辑 |湘蓉类大脑模型存在的意义主要是让科学家能够观察大脑发育过程，从而了解大脑的运作模式。研究者们的当务之急，是找出类大脑产生压力的具体原因，并且想办法让它恢复与正常大脑类似的压力水平。
大脑类器官（brain organoids，或类大脑）是神经科学新兴的一种研究手段。神经科学研究者们利用人类干细胞，在培养皿里培育出接近人脑的组织，以此来研究人脑。干细胞具有分化能力，它们能分化成人体内存在的各种细胞。类大脑则是干细胞在化学信号等方法的诱导下产生的与脑细胞相似的细胞，同时还具有与真实大脑相似的组织结构。当然，类大脑不能算是大脑。它没有功能，无法独立思考。类大脑模型存在的意义主要是让科学家能够观察大脑发育过程，从而了解大脑的运作模式。如果我们对于大脑的正常发育过程有更多了解，它也会促进我们理解疾病是何时形成、如何形成的。最近，当作者所在的研究组，来自加州大学旧金山分校的克里格斯坦（Arnold Kriegstein）实验室将他们培养的类大脑细胞与正常脑细胞对比时，却发现这两种细胞并不像想象中那么相似。只有几毫米大小的类大脑竟然处于压力状态。调查这种现象为什么会发生，有十分重要的意义。目前许多实验室都在用这项技术研究大脑功能和神经疾病。只有准确的大脑模型，才是达到这些研究目的的前提。
图：类大脑能帮助了解正常大脑发育小小类大脑模拟庞大独特的人类大脑作者实验室的研究重点是人类大脑皮质。我们的大脑表层布满了沟壑，这也是我们与其他物种不同的地方。人类的大脑皮层比最近的近亲类人猿的都要大得多，其中包含的细胞数量和细胞种类也更多。人类因此也具备了一些独特的能力，比如高等认知功能等。为什么研究这些如此重要？大脑皮质是大脑其他部分的指挥官。当许多疾病，如发育障碍——自闭症，或退行性疾病——阿尔茨海默症等发生时，我们都能观察到皮层细胞和结构的损伤。研究大脑皮质的形成过程，能帮助研究者了解疾病的发展进程。类大脑可以重现大脑发育时具有的一些特征，也为药物研究提供了平台。
图：类大脑是实验室里制造的微型模型类大脑技术问世以后，神经科学领域为其所能带来的研究潜力而兴奋：人类大脑的发育过程意义非凡，而许多实验通常是不可能在活人身上进行的。利用类大脑，我们可以解答许多问题，比如，它们会产生哪种细胞？发出什么信号？细胞彼此之间怎样连接？许多科学团队已经归纳总结了类大脑模型的特点，并且认为它们产生的细胞类似于发育中的大脑。但是，如果我们对正常大脑了解不足，又如何判断类大脑模型是在准确地模拟大脑呢？作者的实验室有一次特殊的机会，可以对比人类真实的大脑样本和类大脑组织。前沿科技让科学家能够检测每一个细胞表达了哪些基因，从而区分出它的细胞类型。让人意外的是，当他们把类大脑细胞和正常脑细胞对比时，发现两者的细胞种类的特异性和正常成熟的能力都差异甚大。压力过大的类大脑细胞正常的脑细胞会在精确的时间打开基因开关，获得某些特定的细胞特征。这样的基因计划决定了细胞的兴奋程度、发送和接受的化学信号、在大脑中的位置、形状和相连的细胞。那么，类大脑细胞的基因档案是怎么样的呢？它们具有正常人类大脑细胞中普遍存在的分子特征，却缺乏一些重要的细节。它们的身份很混乱：一个类大脑细胞会表达多种基因程序，而这些基因程序通常存在于不同的正常脑细胞中。人类大脑里有种类繁多的细胞类型，类大脑细胞则同时表达好几种不同神经细胞的生物标记。同时，类大脑细胞也不会像正常脑细胞一样成熟。而且，许多发育中大脑特有的特征，比如结构上的扩张和复杂性增加，在类大脑细胞里并没有出现。图：受到压力的类大脑产生了困惑的细胞那么，如果类大脑细胞的基因程序和正常人类大脑不同，它们激活的到底是什么程序呢？答案是压力。类大脑细胞不恰当地激活了几个细胞压力程序。这些压力标志物说明，类大脑的细胞没有从环境中得到生存必需的足够营养。压力通路的激活导致了细胞表现失常，进而产生异常蛋白质。为了确认这种现象不只一个单例，研究人员分析了其他实验室发布的类大脑细胞测序数据。不出所料，不管是哪里的、用何种方式培养的类大脑，都处于显著的压力状态。压力基因激活之后，细胞就无法正常发育，也无法拥有正常的功能。为了弄清压力是不是由环境所导致的，研究者们把没有压力的正常细胞放进了类大脑细胞的环境里。结果，原本正常的细胞也进入了压力状态，而且也像类大脑细胞一样，出现了身份困惑问题。这个实验说明，压力激活会引发类大脑在细胞层面上的混乱。而另一个实验里，他们又进行了反向操作，把类大脑细胞从原本的培养环境中取出，移植到小鼠身上。结果它们的压力就缓解了。由此可以推测，目前培养类大脑的方式一定出了什么问题，让细胞处于压力中，也影响了它们的正常发育。如果类大脑不能像正常大脑那样产生特定细胞，我们又怎能相信类大脑的实验结果真实反映了生命科学原理呢？类大脑完全没用了吗？你一定会问，这些发现对于类大脑的未来意味着什么。至少现在，类大脑仍然是神经学家研究人类大脑发育和疾病特征的最佳选择。不过，为了确保研究的准确性，神经学家需要先解决和压力相关的问题。神经系统疾病，比如自闭症和阿尔茨海默症，影响的是特定种类的神经细胞。如果研究者无法让类大脑中也产生相同的神经细胞，可能会严重影响这些疾病未来的治疗方案研究。另外，很多疾病都会诱导细胞的应激反应。如果类大脑细胞本身已经处于压力状态，那么这些疾病的表现就可能被钝化或者掩盖。不过，好在压力并不是不可逆转的。研究者们的当务之急，是找出类大脑产生压力的具体原因，并且想办法让它恢复与正常大脑类似的压力水平。
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